Интерлейкиновый статус при оперативном лечении пациентов с ожирением с использованием различных видов доступа.

Рис. 2.  Динамика интерлейкина-6 при абдоминальных вмешательствах

Изучение растворимых форм дифференцировочных антигенов при хирургическом стрессе является к настоящему времени темой активного научного поиска. Несмотря на то, что вопрос изучен крайне скудно, полученные нами данные дают возможность по-новому взглянуть на механизмы развития иммунных нарушений при оперативных вмешательствах.

В наших исследованиях мы обнаружили, что выполнение оперативных вмешательств у пациентов с ожирением значительно повышается уровень sCD25 (растворимой формы низкоаффинного рецептора интерлейкина-2) при одновременном увеличении интерлейкина-2. При этом лапаротомные вмешательства у данной группы больных сопровождаются ростом sCD25 в среднем в 3,2, а плазменной концентрации ИЛ-2 - в 2,1 раза, что обуславливает развитие к 3м суткам послеоперационного периода «относительной недостаточности» ИЛ-2. При этом коэффициент Δ sCD25/ ΔС_ИЛ-2 равен 1,52±0,28. Лапароскопические вмешательства провоцируют сходные изменения, но с коэффициентами, равными 0,81±0,14 (при изолированных и симультанных на верхнем этаже брюшной полости) и 1,15±0,12 (симультанные на разных этажах брюшной полости), рис 3.

Причем нарастание плазменных концентраций у пациентов с различным ИМТ отсрочено во времени.

 У пациентов с ожирением при выполнении лапаротомных вмешательств тем роста sCD25 к 3 суткам выше аналогичного показателя для ИЛ-2 в 2,2±0,15 раза, а при выполнении лапароскопических в 1,5±0,1 раза. При этом темп роста СD25+ клеток составляет только 50% от темпа роста  коэффициента Δ sCD25/ ΔС_ИЛ-2. Для пациентов с нормальным ИМТ темпы роста совпадают при выполнении лапароскопических вмешательств и отличаются на 14,2±5,8% при лапаротомном доступе. При этом происходи синхронное и пропорциональное увеличение CD25+ лимфоцитов.

Известные способы коррекции выраженности реакции организма на хирургический стресс и формирование адаптационной стратегии традиционно ограничены использованием средств и методов защиты тканей от уже развившейся гиперреактивности и включают использование в-блокаторов, витаминов в достаточно высоких дозах, антиоксидантов, нестероидных противовоспалительных средств, агонистов гонадотропин-релизинг-гормонов, антицитокинов, или препаратов с невыясненным механизмом воздействия – адаптогенов. В то же время, в литературе не описано четких схем, позволяющих целенаправленно влиять на цитокиновое звено регуляции стрессорной реакции.

Нами предложен оригинальный метод коррекции стрессорной реакции и адаптационной стратегии организма при выполнении оперативных вмешательств, патент РФ №2297242.

За 2 суток перед планируемым оперативным вмешательством пациентам с прогнозируемым высоким риском развития стрессорных повреждений и послеоперационных осложнений внутривенно капельно вводится 500 000 ЕД рекомбинантного интерлейкина-2. А перед его введением пациенты принимают селективный в-блокатор «Небилет», обладающий также влиянием на систему NO-образования в стенках сосудов. С целью профилактики повышения уровня эндогенных метаболитов арахидоновой кислоты и интерлейкина-1 вместе с небилетом вводится препарат группы оксикамов (пироксикам), способный проникать через гематоэнцефалический барьер и оказывать влияние на центральные структуры, предотвращая центрально обусловленную гипертермию.

Предоперационное введение рекомбинантной формы интерлейкина-2 ведет к уменьшению эндогенного уровня ИЛ-2 и 1 на периферии и в ряде структур головного мозга, снижению количества рецепторов (CD25) к интерлейкину и увеличению концентрации растворимой формы рецептора ИЛ-2. Таким образом, при выполнении оперативного вмешательства снижается регуляторное влияние цитокиновой системы активации стрессорной реакции, интенсивность которой зависит от степени тканевого повреждения, т.е. травматичности оперативного приема. Применение в-блокатора с эффектом воздействия на сосудистую систему оксида азота не только предотвращает интерлейкин-зависимую реакцию сосудистой системы на хирургический стресс, и оказывает периферическую гистопротекцию свойственную всем в-блокаторам. В то же время, функционирование всех других систем реализации стрессорного ответа, остаются в физиологических границах. Применение НПВП группы оксикамов, предотвращает такие нежелательные эффекты введения ИЛ-2, как озноб и повышение температуры.

Как показали наши данные (45 пациентов с ожирением оперированных на органах брюшной полости и малого таза) отмечается снижение интраоперационных уровней интерлейкинов 1 и 6 на 25,4 и 36,8%, а также длительности геперинтерлейкинэмии в среднем вдвое.

Интраоперационный уровень стресс-индикаторных гормонов был также ниже в среднем на треть: пролактина  35,4±3,2%, кортизол 27,5±2,8%.

При лапаротомных вмешательствах у пациентов с ожирением на фоне применения разработанного комплекса рост sCD25 составил 2,1±0,2 раза, а плазменной концентрации ИЛ-2 - в 1,8±0,2 раза,  что близко к аналогичным показателем у пациентов с N ИМТ. При вмешательствах лапароскопическим доступом коэффициент Δ sCD25/ ΔС_ИЛ-2в достоверно не отличался от аналогичного у пациентов с N ИМТ, как при изолированных и симультанных на верхнем этаже брюшной полости, так и при симультанных на разных этажах брюшной полости.

Обсуждение полученных результатов.

В приведенных исследованиях показан системный механизм нейробиологических и иммунных реакций при хирургическом стрессе. Выраженность этих изменений при симультанных вмешательствах, затрагивающих несколько этажей брюшной полости, сопоставима с таковой при изолированых лапароскопических вмешательствах. 

Увеличение количества жировой ткани в организме обуславливает некоторые особенности стрессорной реакции. Уровень интерлейкинов (1,2 и 6), индуцированных тканевым повреждением выше по сравнению с лицами с N ИМТ, и сохраняется достаточно длительное время после операции. Причем для ИЛ-2 выявлена асинхронность его динамики нарастания по сравнению, как с мембранной формой рецептора, так и его растворимой фракцией. Развитие данного направления исследований привело к заключению, что развитие адаптационной реакции ведет сначала к увеличению количества лимфоцитов с CD25 и повышению плазменного уровня ИЛ-2, а затем – к нарастанию концентрации sCD25. У пациентов с ожирением происходит синхронное повышение как плазменной концентрации интерлейкина-2, так и растворимой формы его рецептора, при этом темпы роста мембранного рецептора отстают от темпов роста как самого ИЛ2, так и от концентрации растворимой формы. Очевидно, что повышение эндогенного sCD25 следует расценивать как признак системной активации иммунной системы. В то же время увеличение растворимой формы рецептора интерлейкина-2 можно одновременно рассматривать как фактор иммуносупрессии, который инактивирует биологически активный интерлейкин-2, что служит звеном регуляции иммунного ответа.   Таким образом, растворимые формы дифференцировочных антигенов иммунокомпетентных клеток, возможно, способны вносить существенный вклад в формирование иммунных нарушений у пациентов с абдоминальными вмешательствами на фоне ожирения. 

Превентивное введение рекомбинантной формы ИЛ 2 ведет к коррекции интерлейкинового статуса у пациентов с ожирением. Сочетанное введение с препаратами бета-блокаторов с активностью в отношении NO-системы, способствует усилению гистопротекции, а оксиками нивелируют такие часто наблюдающиеся побочные действия как гипертермия и озноб.

Выводы.

1. Увеличение количества жировой ткани в организме обуславливает некоторые особенности цитокинового статуса при реализации хирургического стресса. Уровень интерлейкинов (1,2 и 6), индуцированных тканевым повреждением выше по сравнению с лицами с N ИМТ, и сохраняется достаточно длительное время после операции.

2. Интраоперационный уровень ИЛ-1,2 6 и его пиковая динамика зависит от вида доступа, и в меньшей степени от специфичности выполненного оперативного приема. ИМТ влияет на степень повышения данного показателя только при использовании лапаротомного доступа.

3. Достоверный рост ИЛ-1,2 и 6 отмечается с момента осуществления лапаротомии, а при лапароскопическом доступе – только через несколько часов после перенесенного вмешательства. Нормализация плазменной концентрации ИЛ-1,6 происходит вдвое быстрее при использовании лапароскопического доступа. При лапаротомии динамика данного показателя зависит от ИМТ.

4. У пациентов с N ИМТ развитие адаптационной реакции ведет сначала к увеличению количества лимфоцитов с CD25 и повышению плазменного уровня ИЛ-2, а затем – к нарастанию концентрации sCD25.

5. У пациентов с ожирением асинхронное и более выраженное увеличение растворимой формы рецептора интерлейкина-2 можно рассматривать как фактор иммуносупрессии, который инактивирует биологически активный интерлейкин-2, что служит звеном регуляции иммунного ответа и формирование иммунных нарушений у пациентов с абдоминальными вмешательствами на фоне ожирения. 

6. Разработанный способ коррекции цитокинового статуса организма при выполнении оперативных вмешательств у пациентов с ожирением (патент РФ №2297242) способствует модуляции цитокинового статуса в физиологически обусловленных границах.

Список литературы:

1. Долгушин И.И., Эберт Л.Я., Лифшиц Р.И. Иммунология травмы. Свердловск, 1989. - 187 с.

2. Дреслер К. Иммунология. Словарь. Киев, 1988. - C. 161-162.

3. Клецкин С.3. Хирургический стресс и регуляция физиологических функций: Научный обзор. - М., 1983. – С. 84.

4. Новиков В.В. Растворимые формы дифференцировочных антигенов гемопоэтических клеток // Гематология и трансфузиология. - 1996. - N6. - С. 40-43

5. Пальцев М.А., Иванов А.А. Межклеточные взаимодействия. - М.... Медицина. -1996. - C. 56-57.

6. Cho J.M. et al. Response of serum cytokines in patiens undergoing laparoscopic cholecystectomy // Surg. Endosc. - 1994. - №8. - P. 1380-1384.

7. Baryshnikov A.Yu., Polosukhina E.R., Zabotina T.N. et al. Fas (APO-1/CD95) antigen... new activation marker for evaluation of the immune status. // Russian J. Immunol. - 1997. - N 2. - P. 115-120.

8. Baxter J.N., O Dwyer P.J. Pathophysiology of laparoscopy. Br J Surg 1995; 82: 1: 1-2.

9. Munster A.M. The immunological response and strategies for intervention In... Herndon D.N.(editor). Total burn care. London, Philadelphia, Toronto, Sydney, Tokyo... Saunders, 1996. - P. 279 - 292.

10. Nussenzweig M., Golstein P. Lymphocyte activation and effector functions //Current Opinion in Immunology. - 2000. - V.12. - N3. - P. 239-241.

11. Peteiro-Cartelle F.J., Alvarez-Jorge A. Dynamic profiles of interleukin-6 and the soluble form of CD25 in burned patients // Burns. - 1999. - V. 25. - P. 487-491.

12. Sheehab Eldin S.A., Aref S.S., Salama O.S. Assessment of certain neutrophil receptors, opsonophagocytosis and soluble intercellular adgesion molecule (ICAM-1) following thermal injury.// Burns. - 1999. - V 25. - N 5. - P. 395-401.

13. Teodorczyk-Injeyan J.A., Sparkes B.G., Lalani S. at al. IL-2 regulation of soluble IL-2 receptor levels following thermal injury. // Clin. Exp. Immunol. - 1992. - V. 90. - N 1. - P. 36-42.

14. Teodorczyk-Injeyan J.A., Sparkes B.G., Mills G.B., Peters W.J. Soluble interleukin 2-receptor alpha secretion is related to altered interleukin 2 production in thermally injured patients. // Burns. - 1991. - V. 17. - N 4. - P. 290-295.

15. Wender H.J., Paker C.W. Lymphocyte activation // Prog. Allergy. - 1976.- V.20 - P. 195-300.

Иванов Владислав Валериевич, кандидат медицинских наук

Главный внештатный хирург Министерства здравоохранения Рязанской Области по специальности пластическая хирургия

Старший ординатор хирургического отделения №2 ГУЗ «Рязанская Областная клиническая больница»

Ассистент кафедры хирургии и общеврачебной подготовки с курсом эндохирургии ФПДО ГОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова»