Актуально

Вера Николаевна Хурсик: «Стоматология интереснейшая и творческая область медицины»

Почти 50 лет проработала в Рязанской стоматологической поликлинике № 2 (ныне филиал Рязанской стоматологической поликлиники № 1) врач-пародонтолог высшей квалификационной категории Вера Николаевна Хурсик. За эти годы вылечила она тысячи рязанцев, стала наставником десятков молодых врачей.


2019-11-07 Автор: Pugnin Комментариев: 0 Источник: uzrf
Публикация

Интерлейкиновый статус при оперативном лечении пациентов с ожирением с использованием различных видов доступа.

Прослежено изменение плазменной концентрации ИЛ-2 в корреляционной взаимосвязи с динамикой CD25+ лимфоцитов и растворимой формы низкоаффинного рецептора интерлейкина-2 (sCD25), а также интерлейкинов-1 и -6 при абдоминальных вмешательствах выполненных лапароскопическим и лапаротомным доступами.

 The state of interleucins by operating treatment obese patients using differetn access technologies.

 
 
 Прослежено изменение плазменной концентрации ИЛ-2 в корреляционной взаимосвязи с динамикой CD25+ лимфоцитов и растворимой формы низкоаффинного рецептора интерлейкина-2 (sCD25), а также интерлейкинов-1 и -6 при абдоминальных вмешательствах выполненных лапароскопическим и лапаротомным доступами.
 Показано, что повышение уровня интерлейкинов зависит от вида доступа и наличия ожирения. Асинхронное увеличение sCD25 можно рассматривать как фактор иммуносупрессии, который инактивирует биологически активный интерлейкин-2, что служит звеном регуляции иммунного ответа и способен вносить существенный вклад в формирование иммунных нарушений у пациентов с абдоминальными вмешательствами на фоне ожирения. Предложен оригинальный способ коррекции интерлейкинового статуса при проведении оперативных вмешательств, приоритет которого подтвержден патентом РФ №2297242.
Ключевые слова: лапароскопическая хирургия, интерлейкины, иммунитет, стресс, ожирение
 
 In the given article is observed the change of IL-2 concentration in the correlation with a CD25+ dynamics of lymphocytes and solving form of lowaffine receptor IL-2 (sCD25), and also IL-1 and IL-6 by abdominal invasion performed laparoscopic and laparotomic access.
 It is shown that the increasing of level IL depends on the access form and state of obesity. Asynchronic increasing sCD25 can be considered as an immunosuppression factor which activates the biological active interleukin- 2 that serves as a joint of regulationof immune dysfunctions by patients with abdominal invasions by obesity. Here is given an original   way of correction of interleukin state during the invasions which priority is proved by the patent RF №2297242.
Key words: laparoscopic surgery, interleukins, stress, immunity, obesity
 

Одним из важнейших показателей, характеризующих выраженность воспалительной реакции после перенесенного оперативного вмешательства является цитокиновый спектр плазмы крови. Научные исследования показали наличие не менее 50 их различных биологических функций, мишенями которых служат клетки практически всех органов и тканей. Столь широкий спектр биологической активности обусловлен медиатором развития местной воспалительной реакции и острофазового ответа на уровне организма: активация нейроэндокринной системы, перестройка иммунопоэза и иммуностимуляция, изменение синтеза острофазовых белков в печени, изменение числа циркулирующих лейкоцитов и стимуляция костномозгового кроветворения. Они вырабатываются не только клетками иммунной системы и вспомогательными клетками, обладающими иммунной функцией (моноцитами, макрофагами, лимфоцитами, эндотелиоцитами, астроцитами и клетками микроглии), но также многими другими, не имеющими прямого отношения к иммунной системе (остеобластами, клетками стромы костного мозга, кератиноцитами, синовиальными клетками, хондроцитами, эпителиоцитами тонкой кишки, клетками Лейдига в яичках, фолликулярно-звездчатыми клетками гипофиза, клетками стромы эндометрия, клетками трофобласта и гладкими мышечными клетками кровеносных сосудов).   С учетом этого, изучение динамики интерлейкинового статуса организма представляет собой актуальную научно-практическую задачу.

Целью настоящего исследования являлось изучение уровня ИЛ-1,2 и 6, а также sCD25 (растворимой формы низкоаффинного рецептора интерлейкина-2) при оперативном лечении пациентов с ожирением и разработка патогенетически обоснованных методов коррекции интерлейкинового статутса организма.

Материалы и методы.

Для реализации поставленной задачи было обследовано 315 пациентов (220 женщин и 95 мужчин), перенесших плановые оперативные вмешательства на органах брюшной полости и малого таза. Все пациенты оперированы в плановом порядке, у женщин репродуктивного возраста вмешательства выполнены в первой половине менструального цикла. Характер операций приведен в таблице №1.

 
Таблица №1. Виды оперативных вмешательств.
 
Вид оперативного вмешательства
Количество пациентов
N ИМТ, п=150
Ожирение, п=165
Лапаротомная холецистэктомия
30
30
Лапаротомная гистерэктомия
30
30
Лапароскопическая холецистэктомия
20
30
Лапароскопическая гистерэктомия
20
20
Лапароскопическая холецистэктомия +лапароскопическая фундопликация
30
25
Лапароскопическая холецистэктомия + лапароскопическая гистерэктомия
20
30
 
 

На протяжении всего периода наблюдения пациенты не принимали гиполипидэмических средств и глюкокортикоидов, препаратов сульфанилмочевины и бигуанидов, не проводилась систематическая заместительная гормонотерапия, ни у кого клинически не зарегистрировано гипофункции щитовидной железы и ревматических заболеваний. В анамнезе на период 6 мес не  отмечены инфекционные заболевания, не применялись вакцины, сыворотки, иммунотропные препараты. Клинические группы сформированы методом двойной слепой выборки. Статистическую обработку данных осуществляли методами непараметрической статистики.

Результаты исследования.

Как показали наши исследования, в ходе проведения оперативного вмешательства в плазме крови увеличивается содержание ИЛ-1, причем при лапаротомных вмешательствах достоверный рост отмечается с момента осуществления оперативного доступа, а при лапароскопических – только через 6-12 часов после перенесенного вмешательства. Характер доступа оказывает большее влияние на плазменную концентрацию ИЛ-1 в первые послеоперационные сутки, чем объем оперативного приема (таб. 2).

 
Таблица 2. Содержание ИЛ-1 в плазме крови при абдоминальных вмешательствах (1-й послеоперационный день).
 
Вид оперативного вмешательства
Содержание ИЛ-1, пг/мл
N ИМТ
Ожирение
Открытая холецистэктомия
312±15,8
487±10,5
р≤0,05
Открытая гистерэктомия
325±11,8
495±12,2
р≤0,05
Лапароскопическая холецистэктомия
110±9,8
150±10,2
р≥0,05
Лапароскопическая гистерэктомия
132±14,6
165±10,5
р≥0,05
Лапароскопическая холецистэктомия +лапароскопическая фундопликация
150±15,9
187±10,5
р≥0,05
Лапароскопическая холецистэктомия + лапароскопическая гистерэктомия
218±18,7
245±8,4
р≥0,05
 

Ожирение существенно влияет на повышение плазменной концентрации ИЛ-1 только при использовании лапаротомного доступа. Выполнение симультанного этапа существенно не влияет на данный показатель у пациентов с различным ИМТ, рис 1.

 

Рис. 1. Динамика интерлейкина-1 при абдоминальных вмешательствах
 

При неосложненном течении послеоперационного периода отмечается нормализация плазменной концентрации ИЛ-1 ко 2 неделе у всех пациентов оперированных лапароскопическим доступом, вне зависимости от ИМТ и специфичности оперативного приема.

При лапаротомных вмешательствах уровень ИЛ-1 нормализуется к концу первого месяца у 80% пациентов с  N ИМТ, и у 50% с ожирением. Достаточно длительная (более месяца) персистенция высокого уровня ИЛ-1 (выше 200 пгмл) отмечена у 40% пациентов с ожирением оперированных с использованием лапаротомного доступа и у 1 пациента оперированного лапароскопически.

При выполнении лапаротомных вмешательств достоверное повышение уровня ИЛ-6 отмечается после первого часа оперативного вмешательства и сохраняется при не осложненном течении раннего послеоперационного периода от 3 (паховые грыжи) до 14 суток (резекции желудка, кишечника).

Лапароскопические вмешательства также ведут к повышению уровня ИЛ-6, но достоверные различия начинают определяться через 3-5 часов от момента начала операции. Повышенный уровень сохраняется в течение 2 – 4 суток послеоперационного периода.

 Следует отдельно выделить больных с ожирением, которым проводилась оперативная коррекция хирургических абдоминальных заболеваний лапаротомным доступом. Повышенный уровень ИЛ-6 у них сохранялся до 7 суток, а у 30% - до 3 месяцев послеоперационного периода.

 При определении уровня ИЛ-6 в отдаленном периоде было выявлено, что 10 пациентов оперированных лапароскопическим доступом, также отмечается достаточно высокий (на 30-50% выше нормы) уровень ИЛ-6.

 При анализе этих пациентов, было выявлено, что все они имеют от 5 и более биохимических маркеров метаболического синдрома. 

Сравнительный профиль ИЛ-6 при выполнении хирургических вмешательств с использованием различного вида доступа приведен на рисунке 2.

 

Рис. 2.  Динамика интерлейкина-6 при абдоминальных вмешательствах

Изучение растворимых форм дифференцировочных антигенов при хирургическом стрессе является к настоящему времени темой активного научного поиска. Несмотря на то, что вопрос изучен крайне скудно, полученные нами данные дают возможность по-новому взглянуть на механизмы развития иммунных нарушений при оперативных вмешательствах.

В наших исследованиях мы обнаружили, что выполнение оперативных вмешательств у пациентов с ожирением значительно повышается уровень sCD25 (растворимой формы низкоаффинного рецептора интерлейкина-2) при одновременном увеличении интерлейкина-2. При этом лапаротомные вмешательства у данной группы больных сопровождаются ростом sCD25 в среднем в 3,2, а плазменной концентрации ИЛ-2 - в 2,1 раза, что обуславливает развитие к 3м суткам послеоперационного периода «относительной недостаточности» ИЛ-2. При этом коэффициент Δ sCD25/ ΔСИЛ-2 равен 1,52±0,28. Лапароскопические вмешательства провоцируют сходные изменения, но с коэффициентами, равными 0,81±0,14 (при изолированных и симультанных на верхнем этаже брюшной полости) и 1,15±0,12 (симультанные на разных этажах брюшной полости), рис 3.

 

 
Рис. 3. Динамика Δ sCD25/ ΔСИЛ-2 в послеоперационном периоде.
 

Причем нарастание плазменных концентраций у пациентов с различным ИМТ отсрочено во времени.

 У пациентов с ожирением при выполнении лапаротомных вмешательств тем роста sCD25 к 3 суткам выше аналогичного показателя для ИЛ-2 в 2,2±0,15 раза, а при выполнении лапароскопических в 1,5±0,1 раза. При этом темп роста СD25+ клеток составляет только 50% от темпа роста  коэффициента Δ sCD25/ ΔСИЛ-2. Для пациентов с нормальным ИМТ темпы роста совпадают при выполнении лапароскопических вмешательств и отличаются на 14,2±5,8% при лапаротомном доступе. При этом происходи синхронное и пропорциональное увеличение CD25+ лимфоцитов.

Известные способы коррекции выраженности реакции организма на хирургический стресс и формирование адаптационной стратегии традиционно ограничены использованием средств и методов защиты тканей от уже развившейся гиперреактивности и включают использование в-блокаторов, витаминов в достаточно высоких дозах, антиоксидантов, нестероидных противовоспалительных средств, агонистов гонадотропин-релизинг-гормонов, антицитокинов, или препаратов с невыясненным механизмом воздействия – адаптогенов. В то же время, в литературе не описано четких схем, позволяющих целенаправленно влиять на цитокиновое звено регуляции стрессорной реакции.

Нами предложен оригинальный метод коррекции стрессорной реакции и адаптационной стратегии организма при выполнении оперативных вмешательств, патент РФ №2297242.

За 2 суток перед планируемым оперативным вмешательством пациентам с прогнозируемым высоким риском развития стрессорных повреждений и послеоперационных осложнений внутривенно капельно вводится 500 000 ЕД рекомбинантного интерлейкина-2. А перед его введением пациенты принимают селективный в-блокатор «Небилет», обладающий также влиянием на систему NO-образования в стенках сосудов. С целью профилактики повышения уровня эндогенных метаболитов арахидоновой кислоты и интерлейкина-1 вместе с небилетом вводится препарат группы оксикамов (пироксикам), способный проникать через гематоэнцефалический барьер и оказывать влияние на центральные структуры, предотвращая центрально обусловленную гипертермию.

Предоперационное введение рекомбинантной формы интерлейкина-2 ведет к уменьшению эндогенного уровня ИЛ-2 и 1 на периферии и в ряде структур головного мозга, снижению количества рецепторов (CD25) к интерлейкину и увеличению концентрации растворимой формы рецептора ИЛ-2. Таким образом, при выполнении оперативного вмешательства снижается регуляторное влияние цитокиновой системы активации стрессорной реакции, интенсивность которой зависит от степени тканевого повреждения, т.е. травматичности оперативного приема. Применение в-блокатора с эффектом воздействия на сосудистую систему оксида азота не только предотвращает интерлейкин-зависимую реакцию сосудистой системы на хирургический стресс, и оказывает периферическую гистопротекцию свойственную всем в-блокаторам. В то же время, функционирование всех других систем реализации стрессорного ответа, остаются в физиологических границах. Применение НПВП группы оксикамов, предотвращает такие нежелательные эффекты введения ИЛ-2, как озноб и повышение температуры.

Как показали наши данные (45 пациентов с ожирением оперированных на органах брюшной полости и малого таза) отмечается снижение интраоперационных уровней интерлейкинов 1 и 6 на 25,4 и 36,8%, а также длительности геперинтерлейкинэмии в среднем вдвое.

Интраоперационный уровень стресс-индикаторных гормонов был также ниже в среднем на треть: пролактина  35,4±3,2%, кортизол 27,5±2,8%.

При лапаротомных вмешательствах у пациентов с ожирением на фоне применения разработанного комплекса рост sCD25 составил 2,1±0,2 раза, а плазменной концентрации ИЛ-2 - в 1,8±0,2 раза,  что близко к аналогичным показателем у пациентов с N ИМТ. При вмешательствах лапароскопическим доступом коэффициент Δ sCD25/ ΔСИЛ-2в достоверно не отличался от аналогичного у пациентов с N ИМТ, как при изолированных и симультанных на верхнем этаже брюшной полости, так и при симультанных на разных этажах брюшной полости.

Обсуждение полученных результатов.

В приведенных исследованиях показан системный механизм нейробиологических и иммунных реакций при хирургическом стрессе. Выраженность этих изменений при симультанных вмешательствах, затрагивающих несколько этажей брюшной полости, сопоставима с таковой при изолированых лапароскопических вмешательствах. 

Увеличение количества жировой ткани в организме обуславливает некоторые особенности стрессорной реакции. Уровень интерлейкинов (1,2 и 6), индуцированных тканевым повреждением выше по сравнению с лицами с N ИМТ, и сохраняется достаточно длительное время после операции. Причем для ИЛ-2 выявлена асинхронность его динамики нарастания по сравнению, как с мембранной формой рецептора, так и его растворимой фракцией. Развитие данного направления исследований привело к заключению, что развитие адаптационной реакции ведет сначала к увеличению количества лимфоцитов с CD25 и повышению плазменного уровня ИЛ-2, а затем – к нарастанию концентрации sCD25. У пациентов с ожирением происходит синхронное повышение как плазменной концентрации интерлейкина-2, так и растворимой формы его рецептора, при этом темпы роста мембранного рецептора отстают от темпов роста как самого ИЛ2, так и от концентрации растворимой формы. Очевидно, что повышение эндогенного sCD25 следует расценивать как признак системной активации иммунной системы. В то же время увеличение растворимой формы рецептора интерлейкина-2 можно одновременно рассматривать как фактор иммуносупрессии, который инактивирует биологически активный интерлейкин-2, что служит звеном регуляции иммунного ответа.   Таким образом, растворимые формы дифференцировочных антигенов иммунокомпетентных клеток, возможно, способны вносить существенный вклад в формирование иммунных нарушений у пациентов с абдоминальными вмешательствами на фоне ожирения. 

Превентивное введение рекомбинантной формы ИЛ 2 ведет к коррекции интерлейкинового статуса у пациентов с ожирением. Сочетанное введение с препаратами бета-блокаторов с активностью в отношении NO-системы, способствует усилению гистопротекции, а оксиками нивелируют такие часто наблюдающиеся побочные действия как гипертермия и озноб.

Выводы.

1. Увеличение количества жировой ткани в организме обуславливает некоторые особенности цитокинового статуса при реализации хирургического стресса. Уровень интерлейкинов (1,2 и 6), индуцированных тканевым повреждением выше по сравнению с лицами с N ИМТ, и сохраняется достаточно длительное время после операции.

2. Интраоперационный уровень ИЛ-1,2 6 и его пиковая динамика зависит от вида доступа, и в меньшей степени от специфичности выполненного оперативного приема. ИМТ влияет на степень повышения данного показателя только при использовании лапаротомного доступа.

3. Достоверный рост ИЛ-1,2 и 6 отмечается с момента осуществления лапаротомии, а при лапароскопическом доступе – только через несколько часов после перенесенного вмешательства. Нормализация плазменной концентрации ИЛ-1,6 происходит вдвое быстрее при использовании лапароскопического доступа. При лапаротомии динамика данного показателя зависит от ИМТ.

4. У пациентов с N ИМТ развитие адаптационной реакции ведет сначала к увеличению количества лимфоцитов с CD25 и повышению плазменного уровня ИЛ-2, а затем – к нарастанию концентрации sCD25.

5. У пациентов с ожирением асинхронное и более выраженное увеличение растворимой формы рецептора интерлейкина-2 можно рассматривать как фактор иммуносупрессии, который инактивирует биологически активный интерлейкин-2, что служит звеном регуляции иммунного ответа и формирование иммунных нарушений у пациентов с абдоминальными вмешательствами на фоне ожирения. 

6. Разработанный способ коррекции цитокинового статуса организма при выполнении оперативных вмешательств у пациентов с ожирением (патент РФ №2297242) способствует модуляции цитокинового статуса в физиологически обусловленных границах.

 

Список литературы:

1. Долгушин И.И., Эберт Л.Я., Лифшиц Р.И. Иммунология травмы. Свердловск, 1989. - 187 с.

2. Дреслер К. Иммунология. Словарь. Киев, 1988. - C. 161-162.

3. Клецкин С.3. Хирургический стресс и регуляция физиологических функций: Научный обзор. - М., 1983. – С. 84.

4. Новиков В.В. Растворимые формы дифференцировочных антигенов гемопоэтических клеток // Гематология и трансфузиология. - 1996. - N6. - С. 40-43

5. Пальцев М.А., Иванов А.А. Межклеточные взаимодействия. - М.... Медицина. -1996. - C. 56-57.

6. Cho J.M. et al. Response of serum cytokines in patiens undergoing laparoscopic cholecystectomy // Surg. Endosc. - 1994. - №8. - P. 1380-1384.

7. Baryshnikov A.Yu., Polosukhina E.R., Zabotina T.N. et al. Fas (APO-1/CD95) antigen... new activation marker for evaluation of the immune status. // Russian J. Immunol. - 1997. - N 2. - P. 115-120.

8. Baxter J.N., O Dwyer P.J. Pathophysiology of laparoscopy. Br J Surg 1995; 82: 1: 1-2.

9. Munster A.M. The immunological response and strategies for intervention In... Herndon D.N.(editor). Total burn care. London, Philadelphia, Toronto, Sydney, Tokyo... Saunders, 1996. - P. 279 - 292.

10. Nussenzweig M., Golstein P. Lymphocyte activation and effector functions //Current Opinion in Immunology. - 2000. - V.12. - N3. - P. 239-241.

11. Peteiro-Cartelle F.J., Alvarez-Jorge A. Dynamic profiles of interleukin-6 and the soluble form of CD25 in burned patients // Burns. - 1999. - V. 25. - P. 487-491.

12. Sheehab Eldin S.A., Aref S.S., Salama O.S. Assessment of certain neutrophil receptors, opsonophagocytosis and soluble intercellular adgesion molecule (ICAM-1) following thermal injury.// Burns. - 1999. - V 25. - N 5. - P. 395-401.

13. Teodorczyk-Injeyan J.A., Sparkes B.G., Lalani S. at al. IL-2 regulation of soluble IL-2 receptor levels following thermal injury. // Clin. Exp. Immunol. - 1992. - V. 90. - N 1. - P. 36-42.

14. Teodorczyk-Injeyan J.A., Sparkes B.G., Mills G.B., Peters W.J. Soluble interleukin 2-receptor alpha secretion is related to altered interleukin 2 production in thermally injured patients. // Burns. - 1991. - V. 17. - N 4. - P. 290-295.

15. Wender H.J., Paker C.W. Lymphocyte activation // Prog. Allergy. - 1976.- V.20 - P. 195-300.

 

Иванов Владислав Валериевич, кандидат медицинских наук

Главный внештатный хирург Министерства здравоохранения Рязанской Области по специальности пластическая хирургия

Старший ординатор хирургического отделения №2 ГУЗ «Рязанская Областная клиническая больница»

Ассистент кафедры хирургии и общеврачебной подготовки с курсом эндохирургии ФПДО ГОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова»

 

 

 


2010-12-29 Автор: Ivanov_V.V. Комментариев: 0 Источник: UZRF.ru
Логин: Пароль: Войти